Синдром нечувствительности к андрогенам: патология или редкая физиологическая особенность. Тестикулярной феминизации синдром Диагностика и лечение синдрома тестикулярной феминизации
). Выявлены одиночные точечные мутации с заменой аминокислот в белке, образование стоп-кодонов , сдвиги рамки считывания и преждевременное окончание транскрипции , делеции гена и мутации мест сплайсинга .
Клинические проявления. Фенотип больных с мужским набором хромосом ( 46,XY) и резистентностью к андрогенам может быть женским (при полной резистентности), мужским с различной степенью нарушения строения наружных половых органов и недостаточной вирилизацией (при частичной резистентности или, например, при синдроме Рейфенштейна) или полностью мужским. Во всех случаях больные остаются бесплодными . Помимо нормального набора хромосом у таких детей, как правило, обнаруживаются яички и нормальный или повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови.
При полной резистентности к андрогенам генетические мальчики при рождении выглядят девочками; соответственно определяется и пол воспитания. Наружные половые органы имеют женское строение. Влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Примерно в 1/3 случаев с одной или обеих сторон присутствуют остатки маточных труб. Яички, состоящие в основном из извитых семенных канальцев, обычно остаются в брюшной полости, но могут спускаться в паховые каналы. Описаны случаи паховых грыж, в которых находились яички, у фенотипических девочек-близнецов. В период полового созревания молочные железы у них развивались нормально, но менструации и половое оволосение отсутствовали. Несмотря на резко выраженную врожденную недостаточность андрогенных эффектов, окончательный рост больных был соизмерим с нормальным мужским ростом.
В зрелом возрасте яички больных вырабатывают нормальное для мужчин количество тестостерона и дигидротестостерона . Отсутствие половой дифференцировки по мужскому типу объясняется нарушением реакции на андрогены, а мюллеровых протоков - нормальной продукцией фактора их регрессии. Выпадение андрогенных эффектов обусловлено резистентностью клеток к эндогенному или экзогенному тестостерону.
В препубертатном возрасте эта патология часто выявляется при грыжесечении, когда у фенотипических девочек в паховых каналах неожиданно находят яички. Резистентность к андрогенам обнаруживается примерно у 1-2% девочек с паховыми грыжами . В грудном возрасте на эту патологию может указывать повышенный уровень гонадотропных гормонов в плазме. В зрелом возрасте жалуются в основном на аменорею . У детей препубертатного возраста резистентность к андрогенам следует отличать от других форм полной феминизации при кариотипе 46,XY - дисгенезии гонад ( синдром Суайра), истинной агенезии яичек , аплазии клеток Лейдига (включая дефекты рецептора ЛГ) и недостаточности 17-кетостероидредуктазы . Все эти синдромы, в отличие от полной резистентности к андрогенам, характеризуются низким уровнем тестостерона в любом возрасте и отсутствием реакции на ХГЧ до периода полового развития. У новорожденных с полной резистентностью к андрогенам наружные половые органы имеют женское строение, но при частичной резистентности их строение может быть различным: от промежностно-мошоночиых гипоспадий, раздвоенной мошонки и крипторхизма до клиторометалии и сращения половых губ. Некоторые формы частичной недостаточности к андрогенам носят названия отдельных синдромов. Неполная вирилизация при синдроме Рейфенштейна характеризуется гипогонадизмом , тяжелыми гипоспадиями и гинекомастией . К таким патологиям относятся также синдром Жильбера-Дрейфуса и синдром Лабса . Во всех этих случаях обнаружены мелкие мутации гена рецептора андрогенов .
Диагностика. В грудном возрасте диагностировать частичную резистентность к андрогенам особенно трудно. При достаточно выраженной вирилизации подозрения возникают лишь в пубертатном возрасте, когда не начинается рост волос на лице, не меняется голос и развивается гинекомастия. Характерны азооспермия и бесплодие . Дефекты рецептора андрогенов все чаще выявляются у бесплодных взрослых мужчин с маленькими половым членом и яичками. В большой китайской семье, у некоторых членов которой наблюдалась гинекомастия и/или гипоспадия, были найдена мутация, приведшая к замене одной аминокислоты в структуре андрогенового рецептора.
Лечение и прогноз. У больных с полной резистентностью к андрогенам и, несомненно, женской половой ориентацией яички следует удалять сразу же после их обнаружения. Операцию в таких случаях, как и у больных с дисгенезией гонад при наличии Y-хромосомы , можно проводить лапароскопически. Примерно у 30% больных к 50-летнему возрасту развиваются злокачественные опухоли яичек (обычно - дисгерминомы). В ряде случаев дисгерминомы развивались у девочек-подростков. В пубертатном возрасте показана заместительная терапия эстрогенами .
У фенотипических девочек с неудаленными до пубертатного возраста яичками молочные железы развиваются нормально. Эстрадиол у них синтезируется под действием ароматазы . Определенную роль в феминизации играет и отсутствие андрогенных эффектов.
При частичной резистентности к андрогенам очень трудно выбрать способы психотерапии и хирургических вмешательств. Они зависят в основном от фенотипа больных. Резистентность к андрогенам сопровождается остеопенией .
Как показывают результаты молекулярных анализов, фенотип больных может отчасти зависеть от соматического мозаицизма гена рецептора андрогенов. Так, у больной с кариотипом 46,XY и стоп-кодоном в экзоне 1 этого гена наблюдались признаки вирилизации (оволосение лобка и увеличение клитора), а при тщательном исследовании были обнаружены аллели дикого типа. Мозаицизм сдвигает фенотип в сторону большей вирилизации, чем можно было бы ожидать на основании присутствия в генотипе только мутантного аллеля.
Генетическое консультирование во всех этих случаях сталкивается с большими трудностями. Помимо того, что фенотип не коррелирует с генотипом, в таких семьях часто (27%) обнаруживаются новые мутации гена рецептора андрогенов.
О тяжести рецепторного дефекта можно судить по степени снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны , после экзогенного введения андрогенов ( станозолола). Описаны случаи успешного использования андрогенов при мутациях, приводящих к дефектам ДНК-связывающего и лиганд-связывающего домена рецептора андрогенов.
Мутации гена андрогенного рецептора выявлены также у больных со спинальной амиотрофией и бульбарным параличом , у которых в возрасте 20-50 лет обычно отмечаются атрофия яичек , бесплодие , гинекомастия , а также повышение уровней ЛГ , ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови. Мутации этого гена обнаружены и при
Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) - заболевание, вызванное полным или частичным отсутствием чувствительности тканей к андрогенам, обусловленным нарушением аффинности рецепторов к андрогенам или пострецепторными дефектами.
СИНОНИМЫ
Синдром нечувствительности к андрогенам, синдром андрогенной резистентности, ложный мужской гермафродитизм, мужской псевдогермафродитизм.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота встречаемости СТФ составляет 1 на 50 000–70 000 новорождённых. Распространённость СТФ среди всех больных с ложным мужским гермафродитизмом составляет 15–20%. Среди причин первичной аменореи у лиц с женским фенотипом СТФ по частоте встречаемости занимает третье место после дисгенезии гонад и врождённой аплазии матки и влагалища (синдром Рокитанского–Кюстера).
КЛАССИФИКАЦИЯ
В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к андрогенам различают полную форму (при полной нечувствительности к андрогенам) и неполную форму (когда чувствительность изначально частично сохранена или частично восстанавливается в пубертатном периоде).
ЭТИОЛОГИЯ
Причина заболевания - мутации гена рецептора андрогенов (AR). Мутации обусловливают резистентность периферических рецепторов к тестостерону и дегидротестостерону. Синдром наследуется по Х -сцепленному рецессивному типу (около 60% пациентов имеют семейный анамнез).
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ
В процессе эмбриогенеза гонады при СТФ дифференцируются как полноценные функционирующие яички. Однако изза дефекта гена АR ткани больных нечувствительны к тестостерону и дегидротестостерону - гормонам, формирующим мужской фенотип (уретру, простату, половой член и мошонку), и в то же время сохранена её чувствительность к эстрогенам. Это приводит к закономерному (феномен автономной феминизации) формированию женского фенотипа без производных мюллеровых протоков (маточных труб, матки и верхней трети влагалища), так как продукция MISсубстанции клетками Сертоли не нарушена.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Клиническая картина полной формы СТФ характеризуется:
- наличием наружных половых органов женского типа;
- слепо замкнутым влагалищем;
- хорошо развитыми молочными железами (гинекомастия);
- отсутствием матки, маточных труб и простаты;
- отсутствием соматических аномалий развития;
- отсутствием лобкового и подмышечного оволосения.
Неполная форма заболевания имеет сходство с полной, однако характеризуется половым оволосением и отсутствием маскулинизации (вирилизации) наружных половых органов. Вариабельность клинических форм СТФ обширна (от фенотипической женщины до фенотипического мужчины с первичным бесплодием) и зависит от степени выраженности дефекта рецепторов к андрогенам.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
АНАМНЕЗ
Для больных СТФ характерно наличие в анамнезе паховых грыж (левосторонних или двусторонних). В пубертатном периоде у таких больных, несмотря на своевременное развитие молочных желёз, менархе не наступает, половое оволосение отсутствует. При неполной форме заболевания возможна врождённая вирилизация наружных половых органов. При тех вариантах неполной формы, когда в пубертатном периоде под воздействием гонадотропной стимуляции возникает частичная чувствительность периферических тканей к андрогенам, возможна «пубертатная» вирилизация клитора, снижение тембра голоса.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
При нормальном росте и отсутствии соматических аномалий развития для больных СТФ характерны крупные кисти рук и крупные стопы. Антропометрические показатели характеризуются отставанием размеров таза, а тазовоплечевой коэффициент соответствует промежуточному значению между мужскими и женскими возрастными нормативами. Телосложение у больных СТФ скорее маскулинное, чем евнухоидное. В пубертатном возрасте нарушена последовательность возникновения вторичных половых признаков. Молочные железы развиты соответственно 3– 4й степени по Таннеру, однако ареолы сосков молочных желёз окрашены бледно. Для полной формы СТФ характерно отсутствие полового оволосения. При неполной форме подмышечное оволосение выражено слабо, определяется выраженное в различной степени лобковое оволосение. Для полной формы характерно типичное женское строение наружных половых органов, глубокое, слепо заканчивающееся влагалище. Неполная форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов различной степени. G.H.G. Sinnecker и соавторы в 1996 г. предложили V степеней андрогенизации наружных половых органов при неполной форме СТФ.
- Мужской тип (I степень):
-нарушен сперматогенез;
-нарушена вирилизация в пубертатном периоде;
-нарушены сперматогенез и вирилизация в пубертатном периоде. - Преимущественно мужской тип (II степень):
-изолированная гипоспадия;
-микропенис;
-гипоспадия высокой степени с разделённой мошонкой;
-изолированная гипоспадия и микропенис. - Амбивалентный тип (III степень):
-микропенис напоминает клитор;
-мошонка разделена, напоминает половые губы;
-промежностномошоночная гипоспадия; - Преимущественно женский тип (IV степень):
-клитор гипертрофирован;
-половые губы сращены;
-клитор гипертрофирован и половые губы сращены;
-урогенитальный синус с коротким, слепым влагалищем. - Женский тип (V степень):
-признаки вирилизации отсутствуют до пубертатного периода;
-увеличенный (до размеров микропениса) и вирилизированный в пубертате клитор.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В сыворотке крови больных пубертатного периода повышен уровень ЛГ, показатели ФСГ находятся в пределах женских нормативных значений, показатели эстрадиола не достигают нижних границ нормы для женщин, а уровень тестостерона соответствует мужской норме. При генетическом исследовании половой хроматин отрицательный, кариотип мужской. При молекулярногенетическом исследовании выявляют мутации гена рецептора к андрогенам.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ
Биологический (костный) возраст больных в основном соответствует календарному. У 50% больных СТФ (преимущественно при полной форме заболевания) снижена МПКТ, причём у 24,5% выявляют остеопороз. По данным комплексного ультразвукового и рентгеномаммографического исследования, у 82% больных СТФ, несмотря на удовлетворительное внешнее развитие, при первичном обследовании в молочных железах выявляют кисты, гиперплазию железистой ткани в сочетании с диффузным фиброзом стромы. При УЗИ органов малого таза матка отсутствует, визуализируются половые железы с размерами 2,5x3,0x4 см. Они расположены высоко у внутренних отверстий паховых каналов, по ходу паховых каналов, редко в нижних третях каналов или в половых губах (преимущественно слева).
Дифференциальную диагностику СТФ необходимо проводить с дисгенезией гонад, синдромом незавершённой маскулинизации (дефект гена тестостерон 5αредуктазы) и с другими формами XY–реверсии пола. При недостаточности фермента тестостерон 5αредуктазы уровень дегидротестостерона в сыворотке крови больных, по сравнению с возрастными нормативами для мальчиков, значительно снижен, однако значения тестостерона не выходят за границы нормальных показателей и при осмотре, в отличие от больных с СТФ, определяется выраженное половое оволосение. От больных с XYдисгенезией гонад больные с СТФ отличаются наличием молочных желёз при скудном оволосении, слепо замкнутым влагалищем, отсутствием матки, наличием тестикул в брюшной полости или по ходу паховых каналов, а также низкими показателями содержания ФСГ при относительно невысокой концентрации ЛГ. При дифференциальной диагностике с другими формами реверсии пола показана консультация эндокринолога, генетика. При возникновении психологических проблем - консультация психолога или психотерапевта.
ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Цель лечения больных с полной формой СТФ - предотвращение опухолевого перерождения тестикул, находящихся в брюшной полости. При неполной форме СТФ необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию наружных половых органов и огрубение голоса. При наличии врождённой вирилизации наружных половых органов показана феминизирующая пластика. В послеоперационном периоде у больных с этими формами СТФ проводят ЗГТ с целью восполнения эстрогенного дефицита. Это позволяет предотвратить развитие постгонадэктомического синдрома, вторичной гонадотропиномы и некоторых симптомов, характерных для менопаузы.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Определение в кариотипе Yхромосомы при женском фенотипе - абсолютное показание для двустороннего удаления тестикул с целью предотвращения опухолевого перерождения половых желёз. Показанием к госпитализации считают необходимость феминизирующей пластики наружных половых органов и необходимость проведения кольпоэлонгации по методу Шерстнёва.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
При удалении яичек больным с СТФ до достижения половой зрелости необходимо проводить ЗГТ в пубертатном периоде (12–14 лет). Лечение проводят для нормального формирования вторичных половых признаков и предотвращения развития евнухоидных пропорций тела. Целесообразно назначение ЗГТ «натуральными» (эстриол, эстрадиол) или «синтетическими» эстрогенами с последующим переходом на монофазную бигормональную терапию. Наилучший эффект получают при использовании ЗГТ препаратами, содержащими эстроген и гестаген, поскольку они препятствуют развитию эстрогензависимой гиперплазии ткани молочной железы и в условиях резистентности к андрогенам выполняют у таких больных роль единственных эндогенных антагонистов эстрогенов. Бигормональная терапия препаратами, содержащими эстроген и гестаген, способствует развитию концевых протоков молочных желёз и сенсибилизирует головной мозг к воздействию эстрогенов, формируя соответствующее выбранному полу сексуальное поведение у подростков. В последние годы отдают предпочтение комбинированным препаратам с содержанием эстрадиола (Клиогест ©, Фемостон ©, Климодиен ©). Антигонадотропный и эстрогенизирующий эффект комбинации эстрадиола с диеногестом (Климодиен ©) выше, чем у комбинации препарата с медроксипрогестероном (Индивина ©).
Лечение проводят до достижения среднего
возраста физиологической менопаузы. В дополнение к ЗГТ при выявлении снижения МПКТ назначается Остеогенон
© по 1
таблетке 3 раза в день в течение 4–6 мес ежегодно. Лечение проводят под контролем денситометрии и костного возраста
до момента закрытия зон роста. Целесообразно проведение полугодовых курсов терапии препаратами кальция.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое лечение - удаление половых желёз. При врождённой вирилизации необходимо провести феминизирующую пластику наружных половых органов, при необходимости - бескровную кольпоэлонгацию.
В связи с повышенным риском неопластической трансформации яичек, расположенных в брюшной полости, всем пациентам сразу после установления диагноза проводят двустороннее удаление половых желёз преимущественно лапароскопическим доступом, а также проводят феминизирующую пластику наружных половых органов. Вопрос о хирургической или консервативной (кольпоэлонгация) коррекции длины влагалища необходимо решать не ранее, чем спустя 6 мес от начала гормональной терапии, так как глубина влагалища увеличивается под влиянием эстрогенов.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Больным СТФ назначают консультацию маммолога при обнаружении патологии молочных желёз по результатам ежегодного контрольного УЗИ. Консультация психолога или психотерапевта обязательна для больных СТФ.
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ
Больные СТФ получают пожизненную ЗГТ (до достижения среднего возраста физиологической менопаузы) под контролем уровней гонадотропных гормонов и эстрадиола в сыворотке крови, состояния липидного профиля крови, МПКТ, состояния матки и молочных желёз по данным УЗИ.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ
Больной должен быть информирован о необходимости длительной (до 45–55 лет) ЗГТ с целью возмещения дефицита влияния эстрогенных гомонов, воздействующих не только на молочные железы, но и на головной мозг, сосуды, сердце, кожу, костную ткань и т.д. На фоне ЗГТ необходим ежегодный контроль за состоянием гормональнозависимых органов.
ПРОГНОЗ
Несмотря на то, что больные с СТФ абсолютно бесплодны, своевременное оперативное вмешательство с последующей ЗГТ обеспечивает нормальное качество жизни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Вольф А.С., Миттаг Ю.Э. Атлас детской и подростковой гинекологии. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2004.
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - Москва, 2002.
Киселева И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XYреверсией пола. - Москва, 2006.
Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы // Сб. Сексология и андрология. -1996. - С. 28–46.
Киселева И.А., Дзенис И.Г. Диагностика некоторых форм мужского псевдогермафродитизма в детском и юношеском
возрасте // Акушерство и гинекология - 2003. - № 5. - С. 44–48.
Дзеранова Л.К., Марченко Е.В., Пищулин А.А. и др. Полная форма синдрома тестикулярной феминизации // Акушерство и
гинекология. - 2001, № 2. - С. 56–58.
Литвинов В.В., Баскаков П.Н., Хомуленко И.А. и др. О диагностике и лечении интерсексуальных состояний // Проблемы
репродукции. - 2000. - Том 6, № 3. - С. 50–52.
Sarafoglou K., Ostrer H. Familial Sex Reversal: A Review // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol.
85, N 2. - P. 483–493.
Migeon C.J., Wisniewski A.B., Brown T.R. 46, XY Intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of
condition, and satisfaction with knowledge in adulthood // Pediatrics - 2002. - Vol. 110, N 3. - P. 15–23.
Резистентность к андрогенам можно рассматривать как состояние, при котором андрогены, даже если они присутствуют в достаточных количествах, не вызывают ожидаемых физиологических эффектов в своих тканях-мишенях.
Если не считать действия экзогенных факторов (например, некоторых лекарственных средств с антиандрогенными свойствами), резистентность к андрогенам - всегда результат дисфункции андрогенных рецепторов (АР), являющихся важнейшим связующим звеном между стероидным гормоном и клеточной реакцией.
Все дефекты этих рецепторов имеют генетическую природу и в конечном счете определяются аномалиями гена андрогенных рецепторов. Исследования многих сотен больных обнаруживают разнообразные мутации этого гена. Описаны делеции всего гена, потери нескольких экзонов, делеции или вставки отдельных пар оснований, мутации сайтов сплайсинга, а также различные точечные ионсенси миссенс-мутации.
Несмотря на то, что мутации, лежащие в основе резистентности к андрогенам, удается обнаружить не у каждого больного, анализ ДНК занял прочное место в качестве рутинной процедуры клинической диагностики таких состояний. Практическое значение соответствующих исследований умаляется и тем, что одинаковые изменения гена АР могут проявляться различными фенотипами. Тем не менее ограниченные корреляции между характером мутаций и клиническими проявлениями патологии все же существуют: полная или частичные делеции гена АР, нонсенс-мутации и мутации сайтов сплайсинга обычно обусловливают тяжелые формы резистентности к андрогенам.
Точечные миссенс-мутации, приводящие к замене отдельных аминокислот в рецепторном белке, могут проявляться как полной, так и частичной резистентностью к андрогенам.
Современные молекулярно-генетические методики вытеснили из спектра диагностических приемов тесты со связыванием андрогенов, которые раньше были необходимым элементом диагностики. Эти тесты основывались на регистрации связывания андрогенов с рецепторами фибробластов, получаемых из биоптатов половой кожи. Патологические результаты делились на три группы:
1) полное отсутствие рецепторного связывания андрогенов ("рецептор-негативная резистентность к андрогенам");
2) количественно нарушенное, но качественно нормальное связывание;
3) качественно нарушенное связывание андрогенов, например, снижение их связывающего сродства или повышение термолабильности.
У некоторых больных с клинически явной резистентностью к андрогенам анализ связывания андрогенов совершенно не проясняет ситуацию ("рецептор-позитивная резистентность к андрогенам").
У "рецептор-негативных" больных имеется клиническая картина тестикулярной феминизации. За этим исключением, надежная корреляция между показателями связывания андрогенов и клиническим фенотипом отсутствует.
При нормальной функции андрогенных рецепторов прием стероида станозолола снижает содержание ГСПГ в сыворотке крови. При дефектах андрогенных рецепторов данная реакция нарушается, причем тем резче, чем выше степень резистентности к андрогенам. Этот феномен используется в так называемом ГСПГ-тесте. В течение трех дней ежедневно (по вечерам) вводят станозолол в дозе 0,2 мг/кг массы тела. До, после начала теста и на 5, 6, 7 и 8 день определяют уровень ГСПГ. Если наименьший показатель оказывается ниже 63% исходного уровня, нарушение андрогенных рецепторов не вызывает сомнений.
Тестикулярная феминизация
Тестикулярная феминизация - наиболее тяжелая форма резистентности к андрогенам. Различают полную
и неполную
формы этой патологии.
Первая встречается среди новорожденных генетических мальчиков с частотой примерно 1: 50 ООО; последняя - гораздо реже. Кариотип больных с тестикулярной феминизацией - 46 XY, т.е. генетически они действительно принадлежат к мужскому полу. В отличие от менее тяжелых форм резистентности к андрогенам, которые обсуждаются ниже, такие больные по внешнему виду типичные женщины. Поэтому их целесообразно называть "женщинами" с тестикулярной феминизацией. Последнее соответствует и их психосексуальной ориентации, которая несомненно является женской. Нередко эти больные раньше всего обращаются к гинекологу, если диагноз до этого не установлен педиатром.
Полная форма тестикулярной феминизации
При полной форме тестикулярной феминизации отсутствуют все проявления действия андрогенов. Наружные гениталии имеют нормальный женский вид. Влагалище заканчивается слепо и иногда укорочено. Поскольку продукция и эффекты антимюллерова гормона (АМГ) нормальны, мюллеровы протоки у таких больных регрессируют. Это объясняет отсутствие у них матки и маточных труб. Гонады могут располагаться в брюшной полости, паховых каналах или реже - в половых губах.
Тестикулярная феминизация часто обнаруживается почти случайно, при производимой в детстве операции по поводу паховой грыжи. На самом деле у девочек с двусторонней паховой грыжей тестикулярная феминизация - один из тех диагнозов, которые нужно предполагать в первую очередь. Гонады имеют гистологические признаки яичек, но сперматогенез в них отсутствует. Чем старше пациент, тем чаще в гонадах обнаруживаются аденоматозные изменения. Являются ли они гиперплазией или истинными аденомами - неясно. Узелковые структуры, которые могут достигать значительных размеров и которые можно спутать со злокачественными опухолями яичников, состоят из зародышевых и интерстициальных клеток яичка. В большинстве случаев преобладают клетки Сертоли.
Так как содержание эстрогенов в крови достаточно, распределение жировой ткани, мышечная масса и развитие молочных желез типичны для здоровых женщин. Если яички все еще находятся in situ, источником эстрогенов служит непосредственная секреция гонад плюс периферическое образование из андрогенов. Гонадэктомированные больные нуждаются в заместительной терапии экзогенными эстрогенами. У больных обычно более высокий рост и более крупные зубы, чем у средней здоровой женщины, что относят на счет действия генов Y хромосомы. У лиц обоего пола половое оволосение определяется эффектом андрогенов, поэтому больных с тестикулярной феминизацией отличает очень скудный рост лобковых и подмышечных волос или полное их отсутствие. Этот бросающийся в глаза клинический признак имеет наибольшее диагностическое значение.
Тестикулярная феминизация характеризуется первичной аменореей и неизлечимым бесплодием. Нередко больные впервые обращаются к врачу именно по поводу аменореи, что позволяет в конце концов установить правильный диагноз. У пациентов постпубертатного возраста уровень ЛГ в сыворотке значительно повышен, тогда как содержание ФСГ возрастает лишь умеренно или остается нормальным. Концентрация тестостерона - в пределах мужской нормы или даже превышает ее, а уровень эстрадиола выше, чем у здоровых мужчин. В препубертатном периоде содержание ЛГ и тестостерона в сыворотке обычно нормально.
Диагностика тестикулярной феминизации - процесс многоступенчатый. Первое подозрение обычно возникает при клиническом обследовании по поводу необъяснимой аменореи или при обнаружении тестикулярной ткани в паховой грыже. Несовпадение генетического и фенотипического пола, выявляемое с помощью кариотипировании, в существенной степени определяет характер дальнейшего диагностического поиска. Помимо широкого эндокринологического исследования (включающего пробу с ХГЧ у детей препубертатного возраста), современный диагностический стандарт требует проведения анализа ДНК. Существенную информацию может дать и ГСПГ-тест. Исследовать связывание андрогенов больше не обязательно. У некоторых больных с тестикулярной феминизацией снижена активность фермента 5а-редуктазы. Физиологическая основа этого феномена неясна, но его следует учитывать, чтобы отличить тестикулярную феминизацию от первичной недостаточности 5а-редуктазы 2 при так называемых промежностно-мошоночных гипоспадиях с псевдовлагалищем.
Тестикулярная феминизация наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Поражаются только лица генетически мужского пола; женщины могут быть только бессимптомными носителями дефектного гена. В семейном анамнезе положительные указания встречаются в 2/3 случаев. Больных родственников следует искать исключительно по материнской линии. По материнской линии у пробандов имеются две родственницы, у которых никогда не было ни менструаций, ни детей.
Тщательное изучение семейного анамнеза важно не только с диагностической точки зрения. Родителей больного ребенка необходимо предупредить, что риск рождения второго больного ребенка составляет 25%. Нередко риск рождения ребенка с этой патологией существует и у других членов данной семьи. Поэтому любой семье при первом же случае появления в ней ребенка с тестикулярной феминизацией мы рекомендуем пройти генетическое консультирование. Следует ли сообщать больному с тестикулярной феминизацией его диагноз - вопрос сложный.
Расшифровка диагноза, включая данные о присутствии в гонадах тестикулярных клеток и о мужском кариотипе, может иметь трагические последствия для больных, воспринимающих себя как женщин.
Поэтому многие врачи, в том числе и мы, до недавнего времени не считали нужным полностью раскрывать диагноз пациенту. Но теперь мы склоняемся к более индивидуальному подходу, учитывающему возраст больной, ее психические особенности и степень, в которой она уже осведомлена о своем состоянии. При определенных обстоятельствах полное раскрытие диагноза может быть оправданным. В таких случаях важно дать больной понять, что ее мужские половые гормоны не оказывают биологического действия, и поэтому половая дифференцировка на основном этапе пошла в сторону формирования не мужского, а женского фенотипа.
Лечение
При тестикулярной феминизации существует высокий риск злокачественного перерождения гонад. Cуммарная частота злокачественных опухолей гонад у больных до 50-летнего возраста превышает 30%. Поэтому показания к хирургическому удалению тестикулярной ткани являются абсолютными.
Мнения относительно оптимального для гонадэктомии возраста различны. Мы считаем, что оперировать больных в возможно более раннем возрасте лучше, чем в возрасте 16-20 лет. Риск злокачественного перерождения до 12 лет, по-видимому, невелик, хотя его никогда нельзя исключить с полной уверенностью. Кроме того, в детстве операция меньше травмирует психику, чем в подростковом возрасте. Даже при неполном раскрытии диагноза девочки последней возрастной группы гораздо более сознательно переживают потерю своих "яичников" и способности иметь детей. Сторонники удаления гонад в более позднем возрасте подчеркивают то обстоятельство, что под влиянием эстрогенов, прямо секретируемых половыми железами и образующихся из андрогенов в ходе их периферической конверсии, половое созревание у девочек может протекать спонтанно. Это, конечно, имеет значение, но тем не менее мы усматриваем в ранней гонадэктомии больше преимуществ, чем в поздней.
По достижении возраста ожидаемого пубертата (а также в случаях более позднего удаления гонад) следует начинать заместительную эстрогенную терапию. Ее методика не отличается от таковой при заместительной эстрогенной терапии, проводимой по другим показаниям. Никакого другого лечения обычно не требуется. Женщины с тестикулярной феминизацией полностью адаптированы к своей женской роли и могут жить нормальной половой жизнью. Пациентам, переживающим по поводу своего диагноза, или тем, кто не смирился с неизлечимым бесплодием, может понадобиться психотерапевтическая помощь
Неполная форма тестикулярной феминизации
В спектре состояний, характеризующихся резистентностью к андрогенам, неполная форма тестикулярной феминизации занимает промежуточное место между полной формой этой патологии с одной стороны и синдромом Рейфенштейна - с другой. Фенотип больных преимущественно женский, но уже при рождении имеются некоторые признаки легкой вирилизации, которые ко времени полового созревания могут становиться более выраженными.
Осмотр гениталий у больных детей обнаруживает легкую степень гипертрофии клитора и частично сросшиеся половые губы. В период полового созревания степень маскулинизации наружных гениталий иногда увеличивается. При неполной форме тестикулярной феминизации - в отличие от полной - половое оволосение развивается нормально. Другое важное отличие заключается в сохранности производных вольфовых протоков. Придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки, хотя и гипопластичные, постоянно обнаруживаются в процессе операции. Вопреки прежним представлениям, между полной и неполной формами тестикулярной феминизации нет каких-либо других резких отличий в клинических проявлениях, эндокринных сдвигах или молекулярной генетике. Заместительная эндокринная терапия проводится точно так же, как при полной форме этой патологии. В пользу ранней гонадэктомии говорит возможность усиления вирилизации ко времени полового созревания.
Синдром Рейфенштейна
Больные с синдромом Рейфенштейна вирилизированы в большей степени, чем пациенты с тестикулярной феминизаций, но в меньшей, чем мужчины с нормально функционирующими андрогенными рецепторами. Какого-либо одного патогномоничного для данного синдрома клинического или лабораторного признака не существует. Диагноз синдрома Рейфенштейна основывается скорее на общем впечатлении о несколько недостаточной вирилизации.
В анатомии наружных гениталий могут преобладать либо мужские, либо женские признаки, но всегда наблюдается некоторая их двойственность.
Наиболее характерным признаком являются промежностно-мошоночные гипоспадии, хотя даже менее тяжелая гипоспадия в сочетании с раздвоенной мошонкой не исключает диагноза синдрома Рейфенштейна. Половой член маленький, а гипопластичные яички обычно расположены в паховых каналах, реже - в мошонке или брюшной полости. Хотя лобковое и подмышечное оволосение развито нормально, на других частях тела зависимый от андрогенов рост волос выражен слабо. Весьма типичным признаком является развитие в пубертатном возрасте гинекомастии.
Анализ семени при синдроме Рейфенштейна обнаруживает азооспермию, и эффективных способов лечения бесплодия у больных этой группы не существует. Для данного синдрома характерно отсутствие мюллеровых структур (матки, маточных труб), но придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки могут быть больше или меньше развиты.
Эндокринные показатели сходны с таковыми при тестикулярной феминизации: уровни тестостерона и ФСГ в сыворотке нормальны или слегка повышены, а содержание ЛГ явно превышает границу нормальных колебаний. Обычно обнаруживаются количественные нарушения связывания андрогенов. В некоторых случаях связывание может полностью отсутствовать, в других - остается нормальным.
В связи с высокой вариабельностью клинических проявлений синдрома Рейфенштейна его лечение необходимо подбирать для каждого больного строго индивидуально. Психосексуальная ориентация больных обычно мужская, и цель лечения заключается в усилении мужских фенотипических признаков.Гипоспадии, крипторхизм,гинекомастия и другие анатомические аномалии подлежат хирургической коррекции. Достаточно надежные данные о риске злокачественного перерождения гонад при этом синдроме отсутствуют. При крипторхизме яички следует либо низводить в мошонку, либо, если орхидопексия невозможна, полностью удалять. Для максимально раннего обнаружения злокачественных изменений в находящихся в мошонке яичках, их необходимо регулярно проверять пальпаторно или с помощью УЗИ. Больных следует обучать методам самоконтроля. Врач должен проверять состояние гонад не реже 1 раза в год, а лучше каждые 6 мес.
Если гонады не удалены, больные с синдромом рейфенштейна не испытывают дефицита андрогенов и поэтому неясно, нужно ли им дополнительно назначать экзогенные гормоны. Безоговорочные доказательства положительного эффекта андрогенной терапии пока не получены. Если сам больной просит назначить ему гормоны, это можно сделать, но такая терапия должна проводиться под строгим контролем специалиста. Возможность некоторой дополнительной вирилизации в этих случаях не исключается. Если же орхидэктомии избежать нельзя, дополнительное введение экзогенных андрогенов становится обязательным. Принципы такого лечения изложены в главе 15.
Шалевидная мошонка с гипоспадией
При этом варианте резистентности к андрогенам раздвоенная мошонка прикрывает половой член спереди и, кроме того, имеет место тяжелая гипоспадия. Иногда наблюдается и крипторхизм. Сперматогенез резко нарушен. Телосложение не отличается какими-либо особенностями, но может отмечаться меньшее половое оволосение, отсутствие изменений голоса и импотенция. Гинекомастия отсутствует. При обследовании трех больных членов одной семьи (братьев) было обнаружено явное снижение связывающей способности андрогенных рецепторов. Дополнительное введение тестостерона не ослабляло признаков недостаточной вирилизации и резистентности к андрогенам.
Сцепленная с Х-хромосомой спинальная и бульбарная атрофия мышц (болезнь Кеннеди)
Сцепленная с Х-хромосомой спинальная и бульбарная мышечная атрофия (СБМА) - еще одно патологическое состояние, в основе которого лежит дисфункция андрогенных рецепторов. СБМА наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Следовательно, симптомы могут проявляться только у мужчин; женщины остаются бессимптомными носителями дефектного гена. Как и при тестикулярной феминизации и синдроме Рейфенштейна, первичная причина заболевания - мутация гена андрогенных рецепторов. Однако характер мутации специфичен для СБМА и при вышеописанных состояниях не наблюдается. Этот особый тип мутации называют экспансией триплетного повтора.
Первый экзон гена андрогенных рецепторов содержит повторяющиеся тандемно расположенные триплеты CAG. Число этих триплетов - полиморфный молекулярный признак, т.е. у разных людей оно различно. У здоровых лиц это число колеблется от 9 до 36, а у больных СБМА - от 38 до 62. Поскольку эти два ряда величин не перекрываются, определение длины повторов CAG является высокоспецифичным диагностическим тестом.
Повтор CAG транслируется в аминокислотную последовательность рецепторного белка, где каждый триплет кодирует остаток глутамина. Полиглутаминовая последовательность локализована на концевом участке рецепторного белка, который функционирует как активатор контролируемых андрогенами генов. Аномально длинная последовательность полиглутаминов качественно и количественно нарушает эту активирующую функцию рецептора. Рецепторные белки с удлиненными полиглутаминовыми последовательностями так или иначе влияют на спинальные и бульбарные мотонейроны. Это объясняет, почему такие нейроны при СБМА медленно дегенерируют, приводя к клинически явному неврологическому дефициту.
Заболевание обычно проявляется между 20 и 40 годами жизни, но может возникать и позднее, вплоть до 60-летнего возраста. При первом обращении к врачу больные обычно жалуются на медленно прогрессирующие неврологические симптомы. Для СБМА типичны болезненные спазмы мышц при физической нагрузке и непроизвольные мышечные судороги, которые могут быть начальными признаками заболевания. Затем возникает слабость проксимальных мышечных групп, особенно нижних конечностей. Позднее мышечная слабость и атрофия распространяются на плечи, лицо и более дистальные отделы конечностей. Заболевание обычно прогрессирует медленно и тянется в течение нескольких десятилетий. На поздних стадиях СБМА могут развиться тяжелые бульбарные симптомы, такие, как дизартрия и дисфагия.
Эндокринные сдвиги, как правило, возникают позже неврологических симптомов. Более чем у половины больных с СБМА развивается гинекомастия. Яички атрофируются, вследствие чего нарушается выработка сперматозоидов, приводящая к вторичному бесплодию. К моменту клинического проявления дисфункции яичек более 70% больных уже имеют детей. Уровни ЛГ и ФСГ часто повышены, но это не обязательный признак. Концентрация тестостерона в сыворотке несколько снижена лишь у 1/3 больных. Нередко имеется и сахарный диабет или субклиническое нарушение толерантности к глюкозе.
Наиболее яркими неврологическими симптомами являются слабость или отсутствие сухожильных рефлексов, а также атрофия, слабость и непроизвольные подергивания мышц. Электромиография и гистологические исследования указывают на неврологическую причину мышечной атрофии. Скорость проведения возбуждения по двигательным нервам нормальна или лишь слегка снижена. Скорость проведения по чувствительным нервам несколько ниже нормальной, но клинически это не проявляется. Уровень мышечного фермента креатинкиназы в сыворотке обычно не более чем в 5 раз превышает нормальные колебания этого показателя. СБМА не всегда легко отличить от других медленно прогрессирующих нейрои миопатий. Иногда полезные указания можно извлечь из семейного анамнеза. В любом случае диагноз должен быть подтвержден наличием типичной мутации гена андрогенных рецепторов.
Способов этиотропной терапии этого заболевания не существует. Любые лечебные мероприятия остаются симптоматическими и должны учитывать специфические жалобы конкретного больного. Мы не убеждены в том, что мужчинам с СБМА показано лечение экзогенными андрогенами. За исключением нескольких случаев неблагоприятного клинического течения болезни, ожидаемая продолжительность жизни при СБМА остается нормальной или лишь слегка ниже нормы.
Минимальные формы резистентности к андрогенам
В 80-х гг. XX в. на основании исследований по связыванию андрогенов было постулировано существование и широкое распространение минимальных форм резистентности к этим гормонам. В литературе такие формы именовались "синдромом мужского бесплодия" (СМБ) и "синдромом недостаточной вирилизации фертильного мужчины" (СНВФМ). Считалось, что эти названия отражают очень легкие степени резистентности к андрогенам, приводящие либо только к олигоили азооспермии (СМБ), либо к некоторому женоподобию облика при сохранении нормальной фертильности (СНВФМ). Наш опыт говорит о том, что СМБ и СНВФМ никогда не имели четких клинических критериев. Высокоэффективные методы ДНК-диагностики также не обнаруживают преобладания каких-либо мутаций гена андрогенных рецепторов у больных, отличающихся только патологической сперматограммой.
В первом экзоне гена АР здоровых мужчин присутствует от 9 до 36 повторов последовательности CAG. По данным ряда авторов, у мужчин с нарушенной фертильностью среднее число триплетов CAG на этом участке гена несколько больше, чем у фертильных мужчин контрольной группы, но это подтверждается не всеми. Учитывая существующие разногласия, а также тот факт, что число триплетов CAG в гене страдающих бесплодием мужчин ни в одном случае не превышало нормального (от 9 до 36), к патофизиологическому и клиническому значению постулированной экспансии таких повторов следует относиться скептически. Современные данные не дают оснований для включения анализов CAGпоследовательности гена АР в рутинную практику обследования мужчин с необъяснимыми нарушениями сперматогенеза.
Синдром тестикулярной феминизации (Синдром Морриса) – наследственное заболевание, характеризующееся развитием женских половых признаков при наличии мужского кариотипа (XY). Симптомы этой патологии обладают широким спектром выраженности – от фенотипически полноценной женщины до полноценного мужчины с целым рядом промежуточных вариантов, на чем построена классификация данного состояния. Диагностика синдрома тестикулярной феминизации производится на основании результатов гинекологического или урологического осмотра, ультразвуковых исследований органов малого таза, изучения кариотипа и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этого заболевания не существует, для улучшения качества жизни больных применяются разнообразные хирургические вмешательства.
Общие сведения
Синдром тестикулярной феминизации – генетическое заболевание, поражающее лиц с мужским кариотипом и приводящее к развитию у них разнообразных по выраженности женских половых признаков вплоть до полной феминизации. Нарушения подобного типа регистрировались давно, сразу после открытий хромосомных основ пола и исследований кариотипа, но данное заболевание впервые описал американских гинеколог Джон Моррис в 1953 году. Он изучил известных на тот момент (более 80) пациентов с мужским псевдогермафродитизмом и выявил ряд семейных случаев, что позволило ему определить синдром тестикулярной феминизации как X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание. В некоторых источниках эту патологию можно найти под названием синдрома Морриса. В настоящий момент установлено, что встречаемость синдрома тестикулярной феминизации составляет примерно 1 случай на 20-60 тысяч новорожденных мужского пола, однако частота носительства патологического гена среди женщин неизвестна. Данное заболевание является причиной почти 20% случаев мужского псевдогермафродитизма и обуславливает заметную долю от всех разновидностей первичной аменореи .
Причины синдрома тестикулярной феминизации
Исследования в области современной генетики позволили выявить молекулярно-генетические механизмы синдрома тестикулярной феминизации – таковыми оказались мутации гена AR, локализованного на X-хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является белок-рецептор к тестостерону и его метаболитам (в основном, дигидротестостерону), наличие которого и обеспечивает реакцию организма на мужские половые гормоны. На сегодняшний день выявлено более 300 различных типов мутаций гена AR, приводящих к синдрому тестикулярной феминизации. Все они имеют рецессивный характер, поэтому женщины (по кариотипу), имеющие гомологичную Х-хромосому, могут выступать только в качестве носителя и передавать это заболевание своим сыновьям с вероятностью 50%.
Из-за нарушений в структуре гена AR кодируемый им белок-рецептор получается дефектным, в зависимости от типа мутаций его реакция на воздействие тестостерона и сходных с ним соединений изменяется. При наиболее тяжелом течении синдрома тестикулярной феминизации рецептор становится совсем неспособным взаимодействовать с мужскими половыми гормонами, поэтому клетки организма теряют к ним чувствительность, сохраняя ее к эстрогенам (в основном, к эстрадиолу). Это приводит к развитию организма полностью по женскому типу при наличии и функционировании яичек. Некоторые другие типы синдрома тестикулярной феминизации обусловлены сохранением чувствительности к тестостерону, но на крайне низком уровне, что становится причиной широкого спектра клинических проявлений. Активность клеток Сертоли, выделяющих тестостерон, при любой форме синдрома тестикулярной феминизации сохраняется и может быть даже несколько повышена.
Крайняя форма синдрома тестикулярной феминизации имеет следующий патогенез – еще на этапе эмбрионального развития из-за отсутствия влияния тестостерона по причине нечувствительности к нему организма происходит формирование женских половых органов. Образуется «слепое» влагалище, расщепленная мошонка становится большими половыми губами, зачатки фаллоса – клитором. На этапе полового созревания также полностью отсутствует реакция клеток на тестостерон, поэтому при синдроме тестикулярной феминизации (полный тип) ткани организма испытывают влияние только женских половых гормонов. Данное обстоятельство приводит к формированию выраженных вторичных половых признаков – пышной груди, «модельных» форм, распределению жировой клетчатки по женскому типу, тонкому голосу. Однако менструации и, тем более, возможность беременности в этом случае полностью исключены, так как у больных отсутствует матка и необходимые для менструального цикла гормональные факторы.
Классификация и симптомы синдрома тестикулярной феминизации
Синдром тестикулярной феминизации характеризуется обширным спектром выраженности проявлений и разновидностей заболевания, для их систематизации была разработана специальная классификация данной патологии. В первую очередь, все формы этого состояния делятся на две группы – полные и неполные. Полная форма синдрома тестикулярной феминизации возникает при полном отсутствии чувствительности организма к тестостерону и характеризуется полноценным женским фенотипом. Обычно рождается здоровая девочка, не имеющая, на первый взгляд, каких-либо отклонений в развитии. С началом полового созревания такие больные нередко становятся весьма красивыми (с «модельной внешностью») из-за превалирующего влияния эстрогенов. Однако при этом у них отсутствует оволосение в области подмышечных впадин и на лобке, не наступает менархе – зачастую именно аменорея в возрасте 14-16 лет становится поводом для обращения к врачу, где в рамках гинекологического исследования и выявляется синдром тестикулярной феминизации.
Неполная форма синдрома тестикулярной феминизации характеризуется намного более разнообразной клинической картиной. Как правило, причиной этой формы патологии выступают дефекты рецепторов к тестостерону, не приводящие к полной потере чувствительности, а только к ее значительному снижению или нарушению. Согласно классификации, принятой в 1996 году, выделяют пять основных форм или степеней неполного синдрома тестикулярной феминизации:
1. 1-я степень (мужской тип) характеризуется типично мужским фенотипом без каких-либо отклонений. В крайне редких случаях может наблюдаться высокий голос и признаки гинекомастии в подростковом возрасте. При этом практически всегда нарушены процессы сперматогенеза, поэтому у больных данным типом синдрома тестикулярной феминизации наблюдается мужское бесплодие .
2. 2-я степень (преимущественно мужской тип) – данный вариант заболевания проявляется более выраженными нарушениями вирилизации и формирования половых органов, хотя фенотипически больные являются мужчинами. У них часто обнаруживается гипоспадия , возможно развитие микропениса или сочетание этих признаков. Пациенты с этим вариантом синдрома тестикулярной феминизации нередко имеют гинекомастию и неравномерное отложение подкожной жировой клетчатки.
3. 3-я степень (амбивалентный тип) – характеризуется выраженным уменьшением полового члена, который становится похожим на клитор. Мошонка разделена настолько, что ее половины напоминают большие половые губы, часто наблюдается гипоспадия, крипторхизм . При этом типе синдрома тестикулярной феминизации также отмечается расширение таза, гинекомастия, относительно узкие плечи.
4. 4-я степень (преимущественно женский тип) – при этой форме синдрома тестикулярной феминизации больные являются женщинами по своим фенотипическим признакам, однако их клитор часто гипертрофирован, урогенитальный синус формирует короткое слепое влагалище. Нередко при этом варианте заболевания наблюдается такое нарушение, как сращение половых губ .
5. 5-я степень (женский тип) – больные этой формой синдрома тестикулярной феминизации фенотипически являются женщинами, практически никаких признаков вирилизации у них не обнаруживается за исключением несколько увеличенного размера клитора. В период полового созревания он может увеличиваться еще больше, достигая размеров микропениса.
У больных синдромом тестикулярной феминизации также часто возникают паховые грыжи из-за нарушения проходимости яичек по паховому каналу. Осложнениями гипоспадии могут быть разнообразные воспалительные процессы в мочевыделительной системе (уретриты , пиелонефриты). Крипторхизм грозит в будущем злокачественным перерождением тканей яичка, что является наиболее тяжелым осложнением данного заболевания.
Диагностика и лечение синдрома тестикулярной феминизации
Основными методами диагностики этого состояния являются гинекологический или урологический осмотр, ультразвуковое исследование, изучение наследственного анамнеза, молекулярно-генетический анализ и определение уровня половых гормонов. Раньше всего удается диагностировать неполные формы синдрома тестикулярной феминизации 2-5 степеней, так как нарушения в строении половых органов заметны уже при рождении ребенка. При осмотре врач-неонатолог может заподозрить наличие генетического заболевания и назначить дополнительные уточняющие исследования. Сочетание таких пороков развития с нормальным или даже повышенным уровнем тестостерона в крови и крипторхизмом говорит в пользу наличия синдрома тестикулярной феминизации.
Неполная форма заболевания 1 степени и полный тип патологии в большинстве случаев определяются намного позднее. Поводом для обращения мужчин (по своим фенотипическим признакам) с синдромом тестикулярной феминизации к специалистам часто служит подозрение на бесплодие. Анализ спермы при этом выявляет азооспермию, в анамнезе больного присутствует крипторхизм (нередко устраненный оперативным путем), паховые грыжи. Подтвердить наличие синдрома тестикулярной феминизации в этом случае возможно только при помощи генетической диагностики. Полная форма заболевания чаще всего диагностируется в 14-15 лет, когда девушки обращаются к специалисту из-за отсутствия менструаций. При гинекологическом осмотре у них определяется «слепое», закрытое в верхней трети влагалище, ультразвуковые исследования обнаруживают отсутствие матки и ее придатков. При этом могут выявляться семенники, находящие на различных этапах спуска в мошонку – располагающиеся в пределах брюшной полости, пахового канала, изредка в половых губах.
Концентрация тестостерона при синдроме тестикулярной феминизации соответствует уровню здорового мужчины или даже несколько превышает его. При этом количество эстрогенов не достигает нижней отметки нормы для девушек аналогичного возраста. Изучение наследственного анамнеза может обнаружить признаки Х-сцепленной передачи заболевания. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома тестикулярной феминизации производится врачом-генетиком при помощи автоматического секвенирования последовательности гена AR или других методик. Возможно также выявление носительства патологической формы гена у здоровых женщин и пренатальная диагностика этого заболевания.
Лечение синдрома тестикулярной феминизации полного типа часто ограничивается простым удалением семенников с последующей коррекцией гормонального фона (при необходимости). Это требуется для профилактики семиномы и других форм злокачественного перерождения тканей яичка. Такие больные, с детства воспитывающиеся как девочки, после постановки диагноза могут нуждаться в психологической помощи. Терапия синдрома тестикулярной феминизации неполного типа характеризуется большим количеством пластических операций для воссоздания привычного вида половых органов, груди, оптимального функционирования мочевыделительной системы. Больные с любой формой этого заболевания бесплодны, что также зачастую требует помощи психологов .
Прогноз и профилактика синдрома тестикулярной феминизации
Прогноз синдрома тестикулярной феминизации относительно выживаемости больных довольно благоприятный – при полной форме патологии больные могут прожить нормальную жизнь женщины, обладая при этом мужским кариотипом. Неполные формы при правильно проведенной хирургической коррекции нарушений и пороков развития зачастую также не приводят к тяжелым и жизнеугрожающим осложнениям. Особенно высокую угрозу при синдроме тестикулярной феминизации представляет рак яичек в случае крипторхизма, поэтому его необходимо устранять – выводом семенников в мошонку (при мужском фенотипе) или удалением желез (в случае женского фенотипа). Профилактика синдрома тестикулярной феминизации производится посредством генетического выявления носительства патологического гена при отягощенном наследственном анамнезе и в случае подтверждения – пренатальной диагностикой этой патологии.
Синдром тестикулярной феминизации (СТФ, андрогеновая нечувствительность) - наследственная заболевание, при котором у больных наблюдается мужской генотип (46 XY), а фенотип (совокупность внешних признаков) соответствует женскому полу. Причиной заболевания является повреждение андрогенового рецептора, что приводит к нечувствительности этих рецепторов к мужским половым гормонам андрогенам в контролируемых этими гормонами органах-мишенях. Основной признак синдрома - несоответствие между гонадным полом и фенотипом: телосложение при синдроме - женского типа, молочные железы развиты хорошо, однако отсутствует матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Выделяют полную и неполную (с элементами андрогенизации) формы тестикулярной феминизации.
Для полной формы характерно полное отсутствие волосяного покрова на лобке и в подмышечных впадинах, типичное женское телосложение, хорошее развитие молочных желез, наружных половых органов. Влагалище заканчивается слепо; яички чаще всего располагаются у выхода из паховых каналов или в "больших половых губах" (расщепленной мошонке), что может иммитировать паховую грыжу. Причиной обращения к врачу является отсутствие менструаций, при этом пациенты не сомневаются в своей принадлежности к женскому полу. Неполная форма тестикулярной феминизации характеризуется частичным сохранением чувствительности органов-мишеней к андрогенам, проявляющимся наличием признаков мужского типа телосложения - маскулинизации: узкий таз, недоразвитие молочных желез, менее равномерное распределение подкожно-жировой клетчатки, наличие волосяного покрова на лобке и в подмышечных впадинах. Вирилизация в некоторых случаях проявляется грубым голосом.
В постановке диагноза синдрома тестикулярной феминизации используются гинекологический осмотр, изучение органов малого таза. Кроме этого, возможно проведение генетического анализа. Это важно не только для подтверждения диагноза, но и для дородовой диагностики при последующих беременностях.
ДНК-диагностика позволяет подтвердить диагноз СТФ и выявить гетерозиготных носителей мутации в семье. Эффективного лечения в настоящее время нет. В случае женского гражданского пола с целью большей адаптации к половой жизни проводится пластическая коррекция, в случае мужского - возможна коррекция и в мужскую сторону. Детородная функция исключена.
Частота заболевания составляет 1 случай на 65000 мужчин. СТФ наследуется по Х-сцепленому типу и передается здоровой женщиной, носительницей рецессивного гена, половине своих сыновей. Нечувствительность к андрогенам (СТФ), является следствием мутации в гене андрогенового рецептора (AR). Этот ген локализован на длинном плече Х хромосомы (Хq11-q12). В настоящее время описано около 300 различных мутаций в гене AR.
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика СТФ, которая основана на поиске мутаций во всей кодирующей последовательности гена AR методом прямого секвенирования.
При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.
